ПРОДЕМОНСТРИРОВАНА ПРИЧИНА РЕЗИСТЕНТОСТИ К БОТУЛИНОТЕРАПИИ

16.07.2020

Ботулинический токсин начали применять в эстетической медицине, после того как в результате его использования для лечения блефароспазма был обнаружен побочный эффект в виде разглаживания морщин. Данный факт, как и в случае с многими другими лекарствами, позволил изучить, развить и использовать этот инструмент в сфере эстетической медицины.

За годы клинического применения ботулотоксина накоплен большой практический опыт, на основании которого разрабатывались алгоритмы лечения, позволяющие добиваться необходимых результатов и минимизировать риски возникновения нежелательных явлений и осложнений, к которым относят следующие события:

гематома;
головные боли;
выворот века;
опущение верхнего века;
резистентность;
воспаление;
боль;
псевдоптоз;
лекарственное взаимодействие;
диплопия;
асимметрия;
аллергия;
мышечная атрофия;
дисфагия;
неудовлетворенность пациента.

И хотя последнее нельзя напрямую отнести к осложнениям процедуры, любой врач, имеющий опыт работы в эстетической области, понимает, как важна удовлетворенность пациента. Всякий раз, получая от пациента жалобу после применения ботулотоксина, например в случае отсутствия ответа или частичного ответа, специалист сталкивается с мгновенно сделанными выводами относительно ответственности, лояльности и профессионализма врача. Поэтому очень важно информировать пациентов о возможных причинах их недовольства.

Согласно Себастьяну Торресу (2018) недостаточный ответ может быть связан со следующими факторами:

активность лекарства;
тип токсина;
техника инъекции;
невыразительная мимика;
нарушение холодовой цепи;
состояние токсина;
способ разведения;
недостаточная доза;
завышенные ожидания пациента;
резистентность.

Подробнее о них вы можете прочитать в журнале «Инъекционные методы в косметологии» №4-2019, в котором мы публиковали большую статью на данную тему, а сейчас остановимся подробнее на резистентности.

Резистентность к ботулотоксину

Это состояние определяется как отсутствие положительного ответа и мышечной атрофии после обработки ботулотоксином (БТ), вызванное взаимодействием антител с белками в препарате, что нивелирует его действие.

Антитела анти-БТ могут быть:

нейтрализующие;
не-нейтрализующие — не влияют непосредственно на терапевтический эффект, но увеличивают нагрузку чужеродных белков, потенциально повышая вероятность образования нейтрализующих антител.

Таким образом, белок во флаконе с ботулотоксином представляет собой потенциальный триггер для развития устойчивости. Непосредственно в самом комплексе ботулинического токсина были определены области, более склонные вызывать выработку нейтрализующих антител, однако все белки потенциально способны давать иммунный ответ, который может мешать действию препарата и вызвать резистентность к нему. Белки в препарате делятся на две группы: структурные и вспомогательные.

К структурным относятся белки, входящие в состав комплекса протоксина.

Основные белки самого нейротоксина — молекула нейротоксина представляет собой белковую структуру с молекулярной массой 150 кДа, состоящую из тяжелой цепи 100 кДа и легкой цепи 50 кДа, удерживаемых вместе дисульфидной связью и связанных с атомом цинка. Тяжелая цепь имеет С-конец, который отвечает за высокоаффинную стыковку на пресинаптической мембране, делая ее быстрой и необратимой. Легкая цепь отвечает за внутриклеточное расщепление белков, необходимых для передачи ацетилхолина в синаптическую щель. Области легкой цепи были обнаружены человеческими антитоксиновыми антителами у пациентов со спастической кривошеей, иммунорезистентной к лечению токсинами. Антигенная структура активного токсина, распознаваемого антителами человека, основана преимущественно на трех пептидах в легкой цепи, названных L11, L14 и L18. Эти три антигенные области находятся в непосредственной близости к поясу тяжелой цепи. Области L11 и L18 доступны как в форме свободной легкой цепи, так и в форме голотоксина, в то время как L14, по-видимому, менее доступен в голотоксине. Антитела к этим областям могут препятствовать доставке L-цепи в нейроны путем ингибирования транслокации.
Периферические белки (гемагглютинин и негемагглютинин), которые также называют комплексообразующими — нетоксичные нейротоксин-ассоциированные белки (NAPS), играющие роль при пероральном поступлении токсина. Нетоксичные негемагглютининовые белки (NTNHA) защищают комплекс токсина-предшественника от пищеварительных протеаз и желудочно-кишечной кислотной среды, в то время как гемагглютининовые белки (HA) усиливают его всасывание в кишечнике.

Вспомогательные белки присутствуют в большинстве доступных на рынке коммерческих продуктов в форме сывороточного альбумина, единственным исключением является китайский БТ-A, где в качестве стабилизатора белка используется желатин.

Одно из предположений связывало возможную причину резистентности с выработкой антител к белкам комплексообразования. Недавнее исследование, опубликованное в журнале Dermatology and Therapy, подтвердило данную теорию. Это стало возможным благодаря разработке специальных иммунноферментных тестов, позволивших выявить антитела к комплексообразующим белкам.

В работе приняли участие 74 добровольца, часть из которых (39 человек) имели подозрение на резистентность к БТА. После введения онаботулотоксина типа А (который содержит разные виды белков) в мышцы лба в сыворотке крови резистентных лиц были обнаружены значительно более высокие уровни IgG против белков комплексообразования, чем у пациентов, у которых возникал желаемый эффект от введения препарата.

Следующим этапом части «устойчивых» пациентов (22 человека) был введен инкоботулотоксин А, не содержащий комплексообразующих белков, — и у 7 участников отмечался эффект блокировки нейро-мышечной передачи. Последующий подробный опрос добровольцев выявил, что по сравнению с ними, оставшиеся 15 пациентов ранее получали большее количество инъекций и более высокие дозы нейропротеина, чем отреагировавшие на инкоботулотоксин А. Однако повышения антител к основным белкам нейротоксина в этих группах не наблюдалось, поэтому точного ответа на вопрос, почему эти пациенты были нечувствительны, авторы не дают.

Таким образом, исследование подтвердило, что резистентность к БТА по крайней мере частично может быть обусловлена образованием антител к комплексообразующим белкам. Более того, разработанный метод может помочь выявить данную причину резистентности и помочь специалистам с подбором препарата.

Как мы уже говорили, более подробно о причинах резистентности к БТА, а также основных факторах риска, методах диагностики, профилактики и коррекции вы можете прочитать в журнале «Инъекционные методы в косметологии» №4-2019. Рекомендуем!

Источники:

Torres Farr S. Resistance to Botulinum Toxin in Aesthetics. In: Neurotoxins. IntechOpen, 2018, pp. 103–114.
Gil Polo C., Rodríguez Sanz M.F., Berrocal Izquierdo N., et al. Blepharospasm and hemifacial spasm: Long-term treatment with botulinum toxin. Neurologia 2013; 28(3): 131–136.
Chen S. Clinical uses of botulinum neurotoxins: Current indications, limitations and future developments. Toxins (Basel) 2012; 4(10): 913–939.
Lowe N.J. Overview of botulinum neurotoxins. J Cosmet Laser Ther 2007; 9(Suppl 1): 11–16.
Torres S., Hamilton M., Sanches E., et al. Neutralizing antibodies to botulinum neurotoxin type A in aesthetic medicine: Five case reports. Clin Cosmet Invest Dermatol 2013; 7: 11–17.
Pérez-Saldaña M.T., Tan E.K., Burguera J.A. Long-term treatment outcome with different formulations of botulinum toxin. Eur J Neurol 2009; 16(3): 285–286.
Wanitphakdeedecha R., Kantaviro W., Suphatsathienkul P. et al. Association Between Secondary Botulinum Toxin A Treatment Failure in Cosmetic Indication and Anti-Complexing Protein Antibody Production. Dermatol Ther (Heidelb), 2020 May 22.