ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ИЗОТРЕТИНОИНА: НОВЫЕ ДАННЫЕ

04.08.2020

На современном рынке имеется большое разнообразие методов и средств для лечения акне, и одно из наиболее популярных — изотретиноин, поскольку он оказывает воздействие на основные патогенетические механизмы заболевания. Но, к сожалению, у него есть побочные эффекты, в том числе негативное влияние на печень.

13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин) была впервые синтезирована в 1955 г. Помимо акне, показаниями к применению препарата являются розацеа, периоральный дерматит, себорейный дерматит, фолликулит, кольцевая гранулема, саркоидоз, различные расстройства кератинизации и фотостарение. Среди характерных побочных эффектов — сухость губ, ксероз, эритема, поражения глаз, психиатрические симптомы, а также влияние на печень и репродуктивную систему.

Изотретиноин, как и другие пероральные ретиноиды, метаболизируется в печени и выводится с желчью, поэтому можно ожидать, что пациенты с печеночной дисфункцией более восприимчивы к данным препаратам. Несколько исследований, проведенных в разных странах, показали, что прием изотретиноина в ряде случаев может быть связан с нарушением работы печени, что выражалось в умеренно повышенном уровне трансаминаз, липидов и триглицеридов в сыворотке. Частота возникновения подобных случаев является дозозависимой, колеблется в широком диапазоне и доходит до 56% в случае печеночных липидов.

Каким именно образом влияют высокие дозы третиноина, обычно использующиеся для лечения акне, на функцию печени — вы можете прочитать в новом номере журнала «Косметика и медицина» №2/2020.

Влияние низких доз изотретиноина

В последнее время все большую популярность получает использование низких доз изотретиноина. Турецкие ученые провели предварительное ретроспективное исследование с участием 40 пациентов (29 женщин и 11 мужчин, средний возраст — 20 лет) с тяжелой формой акне. Пациенты посещали дерматологическую клинику и получали изотретиноин перорально в дозах 20 либо 30 мг/сут. Были исследованы и статистически проанализированы перед терапией и в 1-й месяц терапии сывороточные уровни AСТ, AЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-ГТП, общего билирубина, прямого билирубина и непрямого билирубина — те показатели, повышение которых было зафиксировано в случае классических схем приема изотретиноина.

В итоге как в группе принимавшей изотретиноин в дозе 20 мг/сут, так и 30 мг/сут в 1-й месяц лечения выявлено повышение уровня АСТ и гамма-ГТП (в группе 30 мг/сут еще и щелочной фосфатазы). Однако наряду с этим, что было неожиданно для исследователей, среди пациентов, принимавших изотретиноин в дозе 20 мг/сут также зафиксировано значительное снижение уровней общего и непрямого билирубина по сравнению с исходными значениями.

Обсуждение

Получается, что в отличие от классических терапевтических доз изотретиноина, которые могут повышать уровни сывороточной трансаминазы и билирубина, использование низких доз продемонстрировало неожиданный эффект снижения билирубина. Однако для дозы 30 мг/сут такой зависимости не наблюдалось, хотя здесь требуются дополнительные исследования — в группе было всего 10 человек. В то же время как высокие, так и низкие дозы приводили к повышению уровня АСТ и гамма-ГТП (чем выше была доза изотретиноина, тем выше уровни данных показателей).

Побочные эффекты, связанные с действием на печень, во всех изученных случаях были легкими, хорошо переносились и не требовали прекращения лечения, а все наблюдаемые аномальные лабораторные результаты легко могут быть скорректированы во время лечения и являются обратимыми после прекращения терапии.

Тем не менее важно информировать пациентов об этих потенциальных последствиях, оценивать и отслеживать любые отмеченные аномалии или подозрительные тенденции, чтобы снизить вероятность возникновения таких серьезных нежелательных явлений, как панкреатит или симптоматический гепатит.

Что касается снижения билирубина — авторы ссылаются на аналогичные явления у пациентов с синдромом Жильбера (врожденная гипербили рубинемия), получающих курс лечения изотретиноином. Хотя теоретически пациенты с нарушениями функции печени более чувствительны к изотретиноину, поэтому у них ожидается повышенный уровень билирубина и ферментов печени в связи с приемом препарата, но у пациентов с синдромом Жильбера отмечалось значительное снижение уровней билирубина после терапии изотретиноином в дозе 0,5–0,8 мг/кг. Причиной этому может быть стимуляция как активности ферментов, метаболизирующих билирубин, так и синтеза белков-носителей или внутриклеточных связывающих лигандов, которые устраняют билирубин, либо увеличивать сродство этих ферментов к билирубину. Авторы предполагают, что такой эффект изотретиноина может быть использован для будущих разработок в области терапии гипербилирубинемий.

Источники:

Ahmad H.M. Analysis of clinical efficacy, side effects, and laboratory changes among patients with acne vulgaris receiving single versus twice daily dose of oral isotretinoin. Dermatol Ther 2015; 28(3): 151–157.

Масюкова С.А., Мордовцева В.В., Кахившили Н.Н., и др. Лечение акне низкими дозами изотретиноина. Клиническая дерматология и венерология 2013; 6: 7–12.

Brzezinski P., Borowska K., Chiriac A., Smigielski J. Adverse effects of isotretinoin: A large, retrospective review. Dermatol Ther 2017; 30(4): e12483.

Kurtipek G.S., Demirbas G.U., Demirbas A., et al. The effects of isotretinoin therapy on the biliary system. Dermatol Ther 2020; 33(1): e13177.

Meloche S., Besner J.G. Metabolism of isotretinoin. Biliary excretion of isotretinoin glucuronide in the rat. Drug Metab Dispos 1986; 14(2): 246–249.

Fernández-Crehuet P., Fernández-Crehuet J.L., Allam M.F., et al. Hepatotoxicity of isotretinoin in patients with acne and Gilbert's syndrome: a comparative study. BMJ Open 2014; 4(3): e004441.