Рубец, который не сдается

Келоиды занимают особое место среди патологий соединительной ткани. В отличие от гипертрофических рубцов, которые со временем могут регрессировать, келоиды не только не исчезают, но и продолжают разрастаться за пределы исходного повреждения — порой месяцы и годы спустя после заживления раны. Они могут сопровождаться зудом, жжением, болью и нередко — и значительным психологическимдискомфортом. Распространенность патологических рубцов в общей популяции составляет, по разным оценкам, от 1 до 2%, однако среди людей с темным фенотипом кожи этот показатель существенно выше.

Первой линией лечения по-прежнему остаются внутриочаговые (интраочаговые) инъекции: кортикостероид триамцинолон ацетонид (TAC) вводится непосредственно в ткань рубца — самостоятельно или в комбинации с другими агентами. Альтернативой служит 5-фторурацил (5-FU) — цитостатик, тормозящий пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Оба подхода подтверждены в клинических исследованиях, оба включены в действующие рекомендации. Тем не менее специалисты хорошо знают: ответ на лечение остается непредсказуемым. Одни рубцы уплощаются и уменьшаются уже после первых процедур; другие, внешне неотличимые, не реагируют вовсе. Вопрос «почему?» долгое время не имел убедительного ответа.

Одна из гипотез связывает различие в ответе на терапию с особенностями иммунного микроокружения. Известно, что в патогенезе келоидов ключевую роль играют воспаление и нарушение регуляции иммунного ответа [2]. Макрофаги, Т-лимфоциты, регуляторные Т-клетки (Treg) — все эти клетки присутствуют в ткани рубца, однако их конкретный вклад в «судьбу» келоида при разных видах лечения изучен недостаточно.

Что и как изучали

Финская исследовательская группа из Университета Тампере поставила своей целью разобраться: определяет ли иммунный профиль келоида его ответ на интраочаговую терапию — и меняется ли этот профиль в зависимости от того, наступил ответ или нет?

Работа выполнена на основе уже завершенного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором 48 пациентов с установленными келоидами получали либо TAC (препарат Lederspan, 20 мг/мл в смеси 1:1 с лидокаином 10 мг/мл), либо 5-FU (50 мг/мл). Инъекции выполнялись с интервалом 3–4 недели, не более трех процедур на курс — до наступления ответа или до исчерпания лимита [3]. Биоптаты брались из активного (периферического) края рубца — в точке наиболее активного роста — до начала терапии и после ее завершения.

Биопсийный материал анализировали методами иммуногистохимии с квантификацией с помощью цифровой виртуальной микроскопии. Оценивалось содержание и распределение по дермальным слоям (поверхностный, средний, глубокий) следующих клеточных популяций: макрофагов M1 и M2 (маркер CD163 для M2), CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов, регуляторных Т-клеток (Treg; маркер FOXP3), нейтрофилов, дендритных клеток, клеток Шванна и высоких эндотелиальных венул.

Ответ на лечение был зафиксирован у 25 из 48 включенных пациентов: 15 — в группе TAC и 10 — в группе 5-FU. Соответственно, в группе без ответа оказались 10 (TAC) и 13 (5-FU) пациентов.

Ключевые результаты: неожиданное начало и показательный финал

Первый результат обескуражил: ни одна из изученных клеточных популяций в биоптатах, взятых до начала лечения, не коррелировала с последующим ответом на терапию. Иными словами, «прочитать» по иммунному профилю нелеченного рубца, ответит ли он на инъекции, — пока невозможно. Этот вывод важен сам по себе: он закрывает (по крайней мере, на данном этапе знаний) перспективу использования предтерапевтической иммунограммы биоптата как предиктивного биомаркера.

Зато картина после лечения оказалась принципиально иной — и значительно более информативной.

У пациентов, ответивших на терапию, в ткани рубца значимо возрастало число противовоспалительных M2-поляризованных макрофагов (CD163+). В целом по биоптату их концентрация у ответивших составила 228 клеток/мм² против 119 клеток/мм² у неответивших (p=0,045). В среднем слое дермы эта разница была еще более выраженной: 97 против 37 клеток/мм² соответственно (p=0,017). Наиболее выраженное накопление M2-макрофагов наблюдалось в группе TAC — кортикостероидная терапия, по всей видимости, активнее всего перестраивает иммунное микроокружение рубца в сторону противовоспалительного фенотипа.

Параллельно была выявлена статистически значимая обратная корреляция между числом M2-макрофагов и количеством миофибробластов в среднем слое дермы (r=−0,51; p=0,0008). Миофибробласты — ключевые эффекторные клетки фиброза: именно они синтезируют избыточный коллаген, определяющий плотность и объем рубцовой ткани [4]. Ранее было показано, что в среднем слое дермы сосредоточена наибольшая часть миофибробластов келоида [3]. Обратная зависимость между M2-макрофагами и миофибробластами в этой анатомической зоне — принципиально важная находка: она свидетельствует о том, что накопление противовоспалительных макрофагов может быть связано с подавлением фиброзного ремоделирования.

Еще одна значимая находка касается регуляторных Т-клеток (Treg). В поверхностном слое дермы у ответивших пациентов — главным образом в группе TAC — число Treg после лечения оказалось значимо ниже, чем у неответивших (p=0,027). Роль Treg в патогенезе келоидов неоднозначна: с одной стороны, они подавляют иммунный ответ, с другой — их накопление коррелирует с усилением фиброза [5]. Снижение их числа в контексте успешного ответа на терапию может отражать нормализацию локального иммунного баланса, однако этот механизм нуждается в дальнейшем изучении.

Прочие исследованные клеточные популяции — нейтрофилы, дендритные клетки, клетки Шванна, высокие эндотелиальные венулы — значимых изменений ни в одной из групп не продемонстрировали.

Ограничения

Авторы корректно обозначают рамки своей работы. Выборка относительно невелика — 48 пациентов, из которых только 25 ответили на лечение.

Исследование охватывает лишь два вида интраочаговой терапии, и экстраполировать результаты на другие методы лечения (например, лазерную терапию или хирургическое иссечение) не представляется возможным.

Механизмы, лежащие в основе наблюдаемой M2-поляризации и снижения числа Treg, в данной работе не расшифровываются — их изучение остается задачей для последующих исследований.

Практические акценты

Для специалиста, работающего с рубцами, эти данные важны на нескольких уровнях.

1. Они дают биологическое объяснение хорошо известному клиническому феномену: два внешне идентичных келоида могут реагировать на одно и то же лечение принципиально по-разному. Это различие, по всей видимости, не случайно и не связано исключительно с дозировкой или техникой введения препарата — оно коренится в иммунологическом контексте рубца.
2. Обнаруженная связь между M2-макрофагами и регрессом миофибробластов открывает потенциально значимое направление для разработки новых терапевтических подходов. Если накопление M2-макрофагов в дерме ответившего на лечение рубца не просто сопутствующее явление, а один из механизмов разрешения фиброза, то стимуляция M2-поляризации могла бы стать дополнением к стандартным инъекционным протоколам.
3. Более выраженный иммунный сдвиг в группе TAC по сравнению с 5-FU косвенно поддерживает приоритет кортикостероидов в тех случаях, когда требуется перестройка воспалительного микроокружения рубца. Впрочем, прямые сравнения клинической эффективности двух препаратов выходят за рамки настоящей работы.

Заключение

Исследование убедительно показывает, что ответ келоида на интраочаговую терапию ассоциирован с выраженной перестройкой иммунного микроокружения рубца: противовоспалительные M2-макрофаги накапливаются в дерме ответивших пациентов и обратно коррелируют с количеством миофибробластов — ключевых клеток фиброза.

Пока иммунный профиль до начала лечения не позволяет предсказать ответ, однако эти данные впервые позволяют заглянуть «внутрь» успешного ответа и обозначить иммунные механизмы, которые его сопровождают.

Эта работа подсказала направление, в котором стоит проводить дальнейшие исследования в поисках более надежных способов лечения келоидов. Следующим шагом должно стать изучение функциональных состояний CD163+ макрофагов и механизмов их накопления в отвечающих рубцах. Лишь после этого можно будет говорить о целенаправленной модуляции макрофагального ответа как о потенциальном направлении терапии келоидов.

Источники

1. Komulainen T., Ylitörmä M., Hietanen K.E. et al. Anti-inflammatory macrophages are recruited to the keloids that obtain response to intralesional injection therapies. J Invest Dermatol 2026;146(5):1438–1442.
2. Lee C.C., Tsai C.H., Chen C.H. et al. An updated review of the immunological mechanisms of keloid scars. Front Immunol 2023; 14: 1117630.
3. Komulainen T., Daymond P., Hietanen K.E. et al. Myofibroblasts reside in the middle dermis of the keloids but do not predict the response to injection therapies: a double-blinded, randomized, controlled trial. Front Med 2024; 11: 1293028.
4. Kokubo K., Onodera A., Kiuchi M. et al. Conventional and pathogenic Th2 cells in inflammation, tissue repair, and fibrosis. Front Immunol 2022; 13: 945063.
5. Chen Y., Jin Q,. Fu X. et al. Connection between T regulatory cell enrichment and collagen deposition in keloid. Exp Cell Res. 2019; 383(2): 111549.