АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ: НОВЫЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ УЖЕ НА ПОДХОДЕ

01.04.2021

Согласно проведенным исследованиям, для пациентов с атопическим дерматитом характерны нарушения видового состава и разнообразия микробиома кожи и кишечника по сравнению со здоровыми людьми, что способствует возникновению заболевания. Неясно, являются ли изменения микробиома при атопическом дерматите результатом нарушения кишечного/кожного барьера и воспаления или их причиной. Однако в настоящее время наблюдается перекрестная связь между микроорганизмами-комменсалами и иммунной системой и считается, что их изменение влияет на формирование врожденного и приобретенного иммунитета в раннем возрасте. Кроме того, очень важно, что сами микроорганизмы могут влиять друг на друга — баланс «хорошей» флоры держит под контролем «плохую».

В чем особенности микробиома кишечника у пациентов с атопическим дерматитом — вы можете прочитать в нашей книге из серии «Моя специальность — косметология» «Атопический дерматит и псориаз в практике косметолога». В книге собран максимум современной информации о причинах и возможностях косметологического ухода за кожей пациентов с атопическим дерматитом и псориазом.

Что касается микробиома кожи при атопическом дерматите, во время обострения заболевания флора кожи демонстрирует низкое микробное разнообразие независимо от возраста. В частности, для участков кожи с воспалительными элементами сыпи при атопическом дерматите характерно уменьшение количества Cutibacterium, Streptococcus, Acinetobacter, Corynebacterium и Prevotella и увеличение Staphylococcus, особенно S. aureus [1]. Сообщается, что S. aureus присутствует на коже у 30–100% пациентов с АД и только у 20% здоровых людей [2]. Согласно мета-анализу, доля S. aureus в микробиоме кожи различается даже у одного и того же пациента с атопическим дерматитом и колеблется от 39% на коже без элементов сыпи до 70% на коже с элементами сыпи [3]. Известно, что плотность обсеменения S. aureus коррелирует с тяжестью заболевания независимо от локализации (патологические очаги и неизмененная кожа). В дополнение к S. aureus, на участках с элементами сыпи распространены другие виды Staphylococcus (S. epidermidis и S. haemolyticus).

Механизмы, способствующие колонизации кожи S. aureus, включают сложные взаимодействия между несколькими факторами. Это повреждение кожного барьера, снижение содержания липидов в коже, изменение рН поверхности кожи в сторону щелочной и дефектные врожденные иммунные реакции вследствие снижения продукции эндогенных антимикробных пептидов.

Существует два основных класса эндогенных антимикробных пептидов в коже человека: β-дефензины и кателицидины. Эти антимикробные пептиды производятся кератиноцитами и действуют против бактерий, вирусов и грибов. Согласно одному из предложенных механизмов, антимикробное действие дефензинов обусловлено повреждением клеточной мембраны патогена, приводящим к нарушению внутриклеточных функций. После получения доступа к коже колонии S. aureus бесконтрольно растут из-за нехватки антимикробных пептидов.

Более 70% выделенных S. aureus способны продуцировать экзотоксины, в том числе стафилококковые энтеротоксины А, В и С (SEA, SEB, SEC), а также токсин-1 синдрома токсического шока (TSST-1). Эти экзотоксины действуют как суперантигены. Они проникают через эпидермальный барьер и усугубляют течение воспаления. Во многих современных исследованиях подчеркивается связь между колонизацией S. aureus и тяжестью атопического дерматита [4].

Микробное обсеменение кожи золотистым стафилококком оказывает токсическое действие на кератиноциты, стимулирует секрецию интерферонов лимфоцитами и, как следствие, приводит к хронизации заболевания. Сами бактерии и их метаболиты индуцируют активацию Т-лимфоцитов, макрофагов и антигенпрезентирующих клеток, что приводит к увеличению продукции IgE и IgG. Повышенный уровень IgE является одним из характерных симптомов иммунного ответа на аллерген.

Многие механизмы способствуют колонизации S. aureus поверхности эпидермиса, и одновременно многие процессы, индуцируемые этими микроорганизмами, усугубляют течение заболевания. Таким образом, колонизация S. aureus является как причиной, так и следствием заболевания.

У пациентов с атопическим дерматитом наблюдается значительное повышение трансэпидермальной потери воды (ТЭПВ), pH, уровня сывороточного IgE, провоспалительных цитокинов, а также эозинофилов. Нарушение липидного барьера рогового слоя и повышение активности протеаз способствуют колонизации кожи S. aureus. Уменьшение количества коагулазонегативных стафилококков (CoNS) и снижение уровня антимикробных пептидов (АМП) способствуют размножению S. aureus с образованием биопленок. (Kim J.E., et al., 2019)

Сокращения: АД — атопический дерматит; КСЖК — короткоцепочечная свободная жирная кислота; ИЛ — интерлейкин; S. aureus — золотистый стафилококк; ФНО — фактор некроза опухоли; TSLP — тимусный стромальный лимфопоэтин.

Как мы говорили выше, на процессы колонизации кожи S. aureus могут влиять другие представители ее естественного микробиома, в частности, S. epidermidis. S. epidermidis стимулирует выработку кератиноцитами антимикробных пептидов, уничтожающих патогенные бактерии. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, описываются результаты первой фазы клинического исследования полноценного бактериального препарата для подавления S. aureus и лечения атопического дерматита [5]. Основой препарата является бактерия Staphylococcus hominis A9 — микроорганизм, в норме проживающей на коже здоровых людей и способный влиять на жизнедеятельность S. aureus.

Первым этапом в указанном исследовании была изучена эффективность и безопасность препарата на мышах. В итоге S. hominis A9 продемонстрировала способность губительно действовать на S. aureus на коже животных и ингибировать экспрессию токсина S. aureus (psm α), который способствует воспалению.

Следующим этапом было выполнено двойное слепое рандомизированное испытание местного препарата S. hominis A9 (Sh A9) с участием 54 добровольцев с очагами S. aureus-положительного атопического дерматита средней и тяжелой степени на коже ладонной стороны предплечий. Всех участников случайным образом разделили на 2 группы: 36 вошло в экспериментальную и 18 — в контрольную группу. Пациенты экспериментальной группы на протяжении недели дважды в день наносили на поражения кожи вентральной стороны предплечий препарат с S. hominis A9, а из контрольной — идентичную среду-носитель без S. hominis A9. Образцы кожи и микробиома собирались до начала, а также на 4 и 7 день исследования, а также через 1, 2 и 4 суток после окончания нанесения средств.

Первичной конечной точкой исследования была оценка безопасности препарата — появления экземы, отечности или болезненности. Подобные явления отмечали 83,3% участников контрольной группы и только 55,6% экспериментальной.

Несмотря на то, что на протяжении недели использования средств отличий в степени клинических улучшений между группами отмечено не было, последующее апостериорное наблюдение показало значимое снижение выраженности симптомов атопии у пациентов, наносивших S. hominis A9. Это коррелировало с анализами, показавшими значительное снижение числа S. aureus и увеличение ДНК S. hominis A9, что соответствовало вторичным конечным точкам испытания. Более того, хотя некоторые штаммы S. aureus у участников не были напрямую убиты Sh A9, но экспрессия мРНК токсина psm α подавлялась во всех штаммах.

Таким образом, описанное исследование демонстрируют безопасность и потенциальную эффективность бактериотерапии с помощью S. hominis A9 для лечения атопического дерматита. Ждем следующих фаз и, конечно, при их положительных результатах — сам препарат в доступной для широкого использования форме.

Источники:

Kim J.E., Kim H.S. Microbiome of the Skin and Gut in Atopic Dermatitis (AD): Understanding the Pathophysiology and Finding Novel Management Strategies. J Clin Med 2019; 8(4): 444.
Paller A.S., Kong H.H., Seed P., et al. The microbiome in patients with atopic dermatisis. J Allergy Clin Immunol 2019; 143(1): 26–35.
Totte J.E., van der Feltz W.T., Hennekam M., et al. Prevalence and odds of Staphylococcus aureus carriage in atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2016; 175: 687–695.
Nowicka D., Grywalska E. The Role of Immune Defects and Colonization of Staphylococcus aureus in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis. Anal Cell Pathol (Amst) 2018; 2018: 1956403.
Nakatsuji T., Hata T.R., Tong Y., et al. Development of a human skin commensal microbe for bacteriotherapy of atopic dermatitis and use in a phase 1 randomized clinical trial. Nat Med 2021 Feb 22.