Турубара Екатерина Викторовна
Научный эксперт VICHY

Цвет кожи имеет важное значение в восприятии привлекательности, возраста и здоровья [1]. Он формируется содержащимися в коже пигментами-хромофорами, главный из которых — меланин. Именно он определяет базовый цвет. Однако основная функция пигментации вовсе не эстетическая. Поглощая различные виды излучения, пигменты защищают кожу от ультрафиолетового излучения и видимого света. В некоторых случаях защитный механизм срабатывает с погрешностями, в результате возникают различные виды гиперпигментации, связанные с избыточным накоплением меланина в эпидермисе и/или дермальном слое. Одним из самых распространенных является мелазма — симметричная приобретенная меланиновая пигментация на облучаемых солнцем участках кожи. Наиболее часто очаги мелазмы располагаются на лице и шее, реже — на разгибательных поверхностях плеч и предплечий, груди, верхней части спины [2]. Из-за сложного патогенеза, хронического течения и высокой частоты рецидивов мелазма является труднодостижимой мишенью для терапии.

От патогенеза к выбору терапевтической мишени

Недавние исследования показали, что манифестация или усугубление мелазмы происходят под влиянием широкого ряда факторов, включая генетическую предрасположенность, гормональные нарушения и воздействие ультрафиолетового излучения.

Генетическая предрасположенность

Согласно результатам исследования Kang H.Y. и соавт., при мелазме наблюдается изменение экспрессии 279 генов, задействованных в процессе меланогенеза и трансфера меланосом [3]. В аналогичном исследовании Chung B.Y. и соавт. обнаружили отличия в экспрессии 334 генов [4]. 

Воздействие солнечного излучения

Одним из ключевых факторов, модулирующих экспрессию генов-регуляторов меланогенеза, служит ультрафиолетовое (УФ) излучение. Оно также напрямую стимулирует меланогенез в меланоцитах.

В защитной реакции кожи на УФ-облучение задействованы не только меланоциты. Подтверждено, что паракринные связи между кератиноцитами, фибробластами и меланоцитами в коже играют важную роль в регуляции синтеза меланина в эпидермисе под воздействием УФ-излучения. Целая сеть клеточных взаимодействий между меланоцитами, кератиноцитами, тучными клетками, фибробластами, сосудами дермы и эндотелиальными клетками приводит к формированию мелазмы [5].

УФ-излучение вызывает эпидермальное высвобождение эндотелина, оксида азота, лейкотриенов и простагландинов, которые способствуют увеличению дендритов меланоцитов и усилению экспрессии гена TYR [6]. В верхней части дермы фибробласты выделяют несколько меланогенных растворимых факторов, таких как фактор роста кератиноцитов (keratinocyte growth factor; KGF), интерлейкин (ИЛ) 6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), фактор стволовых клеток (stem cell factor; SCF), основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor; bFGF), фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor; HGF) и гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (granulocyte macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF), и вырабатывают секретируемый frizzled-родственный белок 2 (secreted frizzled related protein 2; SFRP2), регулирующий путь Wnt/βcatenin, который задействован в меланогенезе (рис. 1) [7–9].

Хроническое воздействие солнца также вызывает сдвиг фибробластов в сторону стареющего фенотипа, для которого характерна активная секреция меланогенных и провоспалительных факторов [8]. Под воздействием тепловых и физических стимулов происходит дегрануляция тучных клеток с высвобождением биоактивных медиаторов, которые индуцируют меланогенез и способствуют фрагментации коллагеновых и эластиновых волокон, а также повреждению базальной мембраны — характерным структурным изменениям кожи в очагах мелазмы [9].

Кроме того, было доказано участие в патогенезе мелазмы провоспалительных медиаторов, окислительного стресса и нейроактивных молекул [10].

Окислительный стресс

Воздействие неблагоприятных факторов-стрессоров (УФ-излучение, загрязнение воздуха, физическая нагрузка и недостаток сна) приводит к образованию в коже активных форм кислорода (АФК). Более того, под воздействием УФ-излучения меланин также генерирует АФК, а меланогенез является внутриклеточным окислительным процессом [11]. В очагах мелазмы на уровне верхних слоев дермы обнаруживаются маркеры окислительного стресса, такие как усиление экспрессии p38 [12]. Степень тяжести мелазмы коррелирует с выраженностью окислительного стресса [13].

Влияние гормонального фона

Половые гормоны, такие как эстроген и особенно 17β-эстрадиол (E2), а также прогестерон, относятся к факторам, участвующим в регуляции пигментации через неклассические мембраносвязанные рецепторы [14]. Беременность, оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия являются наиболее часто упоминаемыми факторами, провоцирующими появление мелазмы, что подтверждает участие гормонов в патогенезе заболевания [15]. Эстрогены стимулируют меланогенез в культивируемых меланоцитах человека, запуская синтез меланогенных ферментов, таких как тирозиназа и тирозиназа-зависимые белки (Tyrp) 1 и 2 [16].

Для эпидермиса и фибробластов верхней части дермы характерно повышение экспрессии рецепторов к E2 [17].

Сосудистый фактор

На тканевом уровне в очагах мелазмы наблюдаются усиление васкуляризации, субклиническое воспаление, повышенное количество тучных клеток и периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация [18].

Еще одна характерная особенность очагов мелазмы — усиление экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor; VEGF) [19]. VEGF вырабатывается кератиноцитами после УФ-повреждения и стимулирует пролиферацию меланоцитов. Этот механизм считается одной из причин повышенной активности меланоцитов в очагах мелазмы. Более того, усиление ангиогенеза является одним из последствий УФ-облучения, поэтому сосудистые изменения в мелазме могут быть результатом избыточной инсоляции.

Можно выделить несколько мишеней для осветления кожи:

• токсическое действие на меланоциты;
• ингибирование тирозиназы, катализирующей синтез меланина и других пигментов из их предшественника тирозина;
• ингибирование процессов окисления меланина и его упаковки в меланосомы;
• отшелушивание корнеоцитов;
• уменьшение выраженности воспаления;
• защита от УФ и видимого излучения [1].

Воздействие сразу на несколько звеньев патогенеза увеличивает перспективы эффективного и долговременного устранения мелазмы.

Поиск эффективного инструмента устранения мелазмы

Топические средства относятся к первой линии терапии мелазмы. Долгое время «золотым стандартом» борьбы с гиперпигментацией считался гидрохинон. Это фенольное соединение способно воздействовать сразу на несколько звеньев патогенеза мелазмы:

• снижает активность тирозиназы;
• обладает цитотоксичным действием в отношении меланоцитов;
• повреждает меланосомы;
• обратимо угнетает синтез ДНК и РНК.

Топическое использование гидрохинона в концентрации от 2 до 4% позволяло достичь стойкой ремиссии мелазмы, однако у этого ценного эффекта была обратная сторона. Длительное применение гидрохинона ассоциировало с более высокой частотой нежелательных явлений и осложнений — аллергического и контактного дерматита, катаракты, поствоспалительной гиперпигментации, гипопигментации прилегающей неизмененной кожи, снижения эластичности кожи, пигментации ногтей, нарушения заживления ран, охраноза (огрубения и потемнения кожи на обрабатываемых гидрохиноном участках). Несмотря на введение ограничений на использование средств с гидрохиноном в разных странах (России, Европейском союзе, Австралии и некоторых африканских странах), его еще можно встретить в составе безрецептурных средств.

Неожиданная находка хирургов, заметивших, что кожа пациентов, принимающих транексамовую кислоту с антигеморрагической и антифибринолитической целью, становится светлее, послужила стимулом к более глубокому исследованию свойств транексамовой кислоты. Так в арсенале терапевтических средств для коррекции гиперпигментации появился новый козырь, быстро завоевавший доверие благодаря сочетанию эффективности и безопасности.

Свойства транексамовой кислоты и ее применение при мелазме

Транексамовая кислота (транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновая кислота) представляет собой синтетический аналог лизина.

Согласно имеющимся данным, транексамовая кислота обладает следующими биологическими эффектами:

• смягчает ответную реакцию кожи на действие УФ-излучения в виде пигментации за счет ингибирования плазминогена;
• ингибирует ангиогенез путем воздействия на сигнальный путь VEGF;
• пособствует снижению уровня провоспалительных сигнальных веществ — арахидоновой кислоты и простагландинов, стимулирующих меланогенез;
• снижает активность тирозиназы, продукцию меланина и препятствует пролиферации меланоцитов [20];
• стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста бета 1 (transforming growth factor beta 1; TGF-β1) в кератиноцитах, что впоследствии ингибирует меланогенез по паракринному сигнальному пути [21].

На сегодняшний день для терапии мелазмы успешно используются различные формы транексамовой кислоты — пероральная, топическая и внутриочаговая [1].

Системное применение транексамовой кислоты в контексте терапии мелазмы характеризуется высокой эффективностью, однако сопряжено с большим риском нежелательных явлений и осложнений (раздражение кожи, гипоменорея и др.). Тем не менее из-за своей гидрофильной структуры транексамовая кислота не может пассивно проникать в кожу. Это обстоятельство послужило стимулом к активной разработке топических форм вещества.

Результаты последних клинических исследований применения транексамовой кислоты при мелазме многообещающие (табл. 1).

Таблица 1. Обзор клинических исследований, посвященных топическому применению транексамовой кислоты при мелазме

Примечание. ТК — транексамовая кислота; ГХ — гидрохинон.

В приведенных исследованиях топическое применение транексамовой кислоты характеризовалось выраженными клиническими улучшениями и отсутствием нежелательных явлений. Транексамовая кислота не уступала гидрохинону в эффективности, имея при этом более высокий профиль безопасности.

Сыворотки LIFTACTIV SPECIALIST B3 — синергия ингредиентов для устранения мелазмы

На основе транексамовой кислоты компания VICHY (Vichy laboratoires, Франция) разработала сыворотку LIFTACTIV B3. Ее основная миссия — выравнивание тона кожи и устранение пигментных пятен. Транексамовая кислота охватывает действием все основные звенья патогенеза мелазмы — препятствует увеличению количества меланоцитов, синтезу меланина и ангиогенезу. Эффекты транексамовой кислоты усиливают и дополняют другие компоненты LIFTACTIV B3. Транексамовая кислота и ниацинамид входят в последние клинические рекомендации по лечению мелазмы и поствоспалительной гиперпигментации Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Ниацинамид — биологически активная форма ниацина (витамина B₃), является важным компонентом коферментной системы организма. Ниацинамид необходим для удержания влаги, поддержания липидного баланса и восстановления вызванных УФ-излучением повреждений ДНК. Также ниацинамид выполняет функцию ингибитора трансфера меланосом к кератиноцитам [32].

Витамин C препятствует синтезу меланина посредством снижения активности тирозиназы, ингибирует выработку свободных радикалов, запускающих меланогенез, а также обладает фотозащитным действием — предотвращает поглощение УФ-излучения [33].

Для бережного удаления клеток эпидермиса с повышенным содержанием меланина в состав LIFTACTIV B3 входят пилинговые компоненты:

• 1,5% гликолевая кислота ослабляет сцепление между корнеоцитами, обеспечивает равномерную эксфолиацию рогового слоя, ускоряя тем самым выделение меланина;
• комплекс HEPES стимулирует активность протеаз — естественных ферментов, участвующих в десквамации рогового слоя;
• 2,2% мочевина увлажняет кожу, обеспечивает естественную эксфолиацию рогового слоя.

Эффективность сыворотки по сравнению с гидрохиноном была оценена в ходе двойного слепого исследования.

В состав выборки были включены 65 женщин в возрасте 20–50 лет с II–VI фототипами кожи, имеющих проявления мелазмы более 1 года. Пациенты были разделены на две терапевтические группы (табл. 2). 

Таблица 2. Характеристика терапевтических групп

Для оценки результатов использовались следующие показатели:

• MASI;
• общая врачебная оценка выраженности симптомов заболевания (Investigator’s Global Assessment; IGA);
• общая оценка эффективности пациентом и врачом;
• общая оценка переносимости пациентом / опросник косметической приемлемости;
• опросник качества жизни при мелазме (MelasQOL);
• клинические снимки и УФ-снимки с помощью ColorFace^®
• инструментальные измерения.

Результаты

В обеих терапевтических группах наблюдалось стабильное снижение показателей MASI и mMASI без существенной межгрупповой разницы (рис. 2, 3).

Клиническая выраженность эритемы (IGA), согласно врачебной оценке, была значительно ниже в группе применения LIFTACTIV SPECIALIST B3 (рис. 4). Следует отметить, что в группе 2 после смены топического средства с гидрохинона 4% на LIFTACTIV SPECIALIST B3 произошло прогрессивное снижение показателя IGA.

Применение LIFTACTIV SPECIALIST B3 обеспечивало более высокую степень гидратации кожи по сравнению с гидрохиноном (рис. 5).

Переносимость средства и качество жизни пациентов были выше в группе применения гидрохинона (рис. 6, 7).

Таким образом, применение LIFTACTIV SPECIALIST B3 характеризовалось:

• клинической эффективностью, не уступающей гидрохинону 4% согласно индексам MASI и mMASI (рис. 7);
• более высокой переносимостью / отсутствием раздражения начиная с 1 мес;
• поддержанием более высокой степени гидратации кожи.

Замена гидрохинона 4% в группе 2 на LIFTACTIV SPECIALIST B3 после 3 мес терапии обеспечила:

• ту же клиническую эффективность;
• отсутствие рецидива мелазмы;
• повышение степени гидратации кожи до значений на 3 мес терапии LIFTACTIV SPECIALIST B3;
• улучшение переносимости до значений на 3 мес терапии LIFTACTIV SPECIALIST B3;
•  сохранение достигнутых результатов. 

Крем и сыворотка LIFTACTIV SPECIALIST — комплексный уход против фотостарения 

Следует отметить, что пигментные нарушения — только одно из проявлений фотостарения. Действие УФ-излучения драматично сказывается на состоянии коллагеновых и эластиновых волокон. Для запуска ремоделирования и уплотнения дермы в состав сыворотки включены коллагеновые пептиды, стимулирующие синтез коллагена III типа, эластина и гликозаминогликанов (рис. 8). Однако для усиления омолаживающего эффекта сыворотку LIFTACTIV SPECIALIST B3 рекомендуется применять совместно с кремом LIFTACTIV B3 ANTI-DARK SPOTS SPF 50. Помимо солнцезащитных фильтров и ниацинамида, препятствующих появлению пигментации, крем содержит пептиды риса и матриксил, значительно усиливающие синтез коллагена, что обеспечивает уменьшение выраженности морщин, повышение тонуса кожи и ремоделирование овала лица.

Заключение

Мелазма — частый спутник кожи, находящейся в условиях повышенной инсоляции, смены гормонального фона или психоэмоционального стресса. Современная наука обеспечила врача широкой палитрой топических средств и косметологических процедур, позволяющих остановить или частично успокоить избыточную адаптивную реакцию кожи в виде гиперпигментации.

Топические средства служат оптимальным инструментом коррекции гиперпигментации и могут использоваться как на этапе профессионального ухода, так и в домашних условиях. Необходимо подобрать топическое средство, позволяющее устранить очаги мелазмы при отсутствии нежелательных явлений.

Согласно рассмотренным исследованиям, средства на основе транексамовой кислоты обеспечивают эффективную коррекцию гиперпигментации и не обладают раздражающим действием, что расширяет возможности их применения.

Сыворотка LIFTACTIV SPECIALIST B3 служит прекрасным примером комплексного средства против мелазмы, нацеленного на основные звенья патогенеза гиперпигментации. LIFTACTIV SPECIALIST B3 можно рекомендовать к ежедневному применению при наличии склонности к пигментным нарушения, в рамках терапии мелазмы в комплексе с солнцезащитными средствами, а также для профилактики поствоспалительной гиперпигментации на этапах подготовки к малоинвазивным косметологическим процедурам и последующей реабилитации.

Литература

1. ПИГМЕНТАЦИЯ В ПРАКТИКЕ КОСМЕТОЛОГА / под общ. ред. Е.И. Эрнандес, Е.М. Раханской. М.: ООО ИД «Косметика и медицина», 2020. 172 с.
2. Desai S.R., Chan L.C., Handog E., et al. Optimizing melasma management with topical tranexamic acid: An expert consensus. JDrugs Dermatol 2023; 22(4): 386–392.
3. Kang H.Y., Suzuki I., Lee D.J., Ha J., et al. Transcriptional profiling shows altered expression of Wnt pathway- and lipid metabolism-related genes as well as melanogenesis-related genes in melasma. J Invest Dermatol 2011; 131(8): 1692–1700.
4. Chung B.Y., Noh T.K., Yang S.H., et al. Gene expression profiling in melasma in Korean women. Dermatology 2014; 229(4): 333–342.
5. Passeron T., Picardo M. Melasma, a photoaging disorder. Pigment Cell Melanoma Res 2018; 31(4): 461–465.
6. Kang H.Y., Hwang J.S., Lee J.Y., et al. The dermal stem cell factor and c-kit are overexpressed in melasma. Br J Dermatol 2006; 154(6): 1094–1099.
7. Kim M., Han J.H., Kim J.H., et al. Secreted frizzled-related protein 2 (sFRP2) functions as a melanogenic stimulator; the role of sFRP2 in UV-induced hyperpigmentary disorders. J Invest Dermatol 2016; 136(1): 236–244.
8. Kim M., Kim S.M., Kwon S., et al. Senescent fibroblasts in melasma pathophysiology. Exp Dermatol 2019; 28(6): 719–722.
9. Espósito A.C.C., Cassiano D.P., da Silva C.N., et al. Update on Melasma-Part I: Pathogenesis. Dermatol Ther (Heidelb) 2022;12(9): 1967–1988.
10. Liu W., Chen Q., Xia Y. New Mechanistic Insights of Melasma. Clin Cosmet Investig Dermatol 2023; 16: 429–442.
11. Siiskonen H., Smorodchenko A., Krause K., Maurer M. Ultraviolet radiation and skin mast cells: Effects, mechanisms and relevance for skin diseases. Exp Dermatol 2018; 27(1): 3–8.
12. Denat L., Kadekaro A.L., Marrot L., et al. Melanocytes as instigators and victims of oxidative stress. J Invest Dermatol 2014; 134(6): 1512–1518.
13. Esposito A.C.C, Brianezi G., de Souza N.P., et al. Exploring pathways for sustained melanogenesis in facial melasma: an immunofluorescence study. Int J Cosmet Sci 2018; 40(4): 420–424.
14. Natale C.A., Duperret E.K., Zhang J., et al. Sex steroids regulate skin pigmentation through nonclassical membrane-bound receptors. Elife 2016; 5: e15104.
15. Handel A.C., Lima P.B., Tonolli V.M., et al. Risk factors for facial melasma in women: a case-control study. Br J Dermatol 2014; 171(3): 588–594.
16. Filoni A., Mariano M., Cameli N. Melasma: how hormones can modulate skin pigmentation. J Cosmet Dermatol 2019; 18(2): 458–463.
17. Esposito A.C.C, Brianezi G., Miot L.D.B., Miot H.A. Morphology, growth rate and gene expression of fibroblasts in facial melasma. An Bras Dermatol 2022; 97(5): 575–582.
18. Kwon S.H., Hwang Y.J., Lee S.K., Park K.C. Heterogeneous pathology of melasma and its clinical implications. Int J Mol Sci 2016; 17(6): 824.
19. Byun J.W., Park I.S., Choi G.S., Shin J. Role of fibroblast-derived factors in the pathogenesis of melasma. Clin Exp Dermatol 2016; 41(6): 601–609.
20. Zhu J.W., Ni Y.J., Tong X.Y., et al. Tranexamic Acid Inhibits Angiogenesis and Melanogenesis in Vitro by Targeting VEGF Receptors. Int J Med Sci 2020; 17(7): 903–911.
21. Xing X., Xu Z., Chen L., et al. Tranexamic acid inhibits melanogenesis partially via stimulation of TGF-β1 expression in human epidermal keratinocytes. Exp Dermatol 2022; 31(4): 633–640.
22. Data on file. Evaluation on the lightening effect on melasma area of a cosmetic product. DermScan Asia. February 2020.
23. El-Husseiny R., Rakha N., Sallam M. Efficacy and safety of tranexamic acid 5% cream vs hydroquinone 4% cream in treating melasma: A split-face comparative clinical, histopathological, and antera 3D camera study. Dermatol Ther 2020; 33(6): e14240.
24. Shamsi Meymandi S., Mozayyeni A., Shamsi Meymandi M., Aflatoonian M. Efficacy of microneedling plus topical 4% tranexamic acid solution vs 4% hydroquinone in the treatment of melasma: A single-blind randomized clinical trial. J Cosmet Dermatol 2020; 19(11): 2906–2911.
25. Lu J., Yang L., Xu P., et al. Whitening efficacy of tranexamic acid cataplasm on melasma in Chinese women. Integr Med Int 2017; 4(3-4): 154–160.
26. Xu Y., Ma R., Juliandri J., et al. Efficacy of functional microarray of microneedles combined with topical tranexamic acid for melasma: a randomized, self- controlled, split-face study. Medicine (Baltimore) 2017; 96(19): e6897.
27. Atefi N., Dalvand B., Ghassemi M., et al. Therapeutic Effects of Topical Tranexamic Acid in Comparison with Hydroquinone in Treatment of Women with Melasma. Dermatol Ther (Heidelb) 2017; 7(3): 417–424.
28. Kim S.J., Park J.Y., Shibata T., et al. Efficacy and possible mechanisms of topical tranexamic acid in melasma. Clin Exp Dermatol 2016; 41(5): 480–485.
29. Chung J.Y., Lee J.H., Lee J.H. Topical tranexamic acid as an adjuvant treatment in melasma: side-by-side comparison clinical study. J Dermatolog Treat 2016; 27(4): 373–377.
30. Banihashemi M., Zabolinejad N., Jaafari M.R., et al. Comparison of therapeutic effects of liposomal tranexamic acid and conventional hydroquinone on melasma. J Cosmet Dermatol 2015; 14(3): 174–177.
31. Ebrahimi B., Naeini F.F. Topical tranexamic acid as a promising treatment for melasma. J Res Med Sci 2014; 19(8): 753–757.
32. Hakozaki T., Minwalla L., Zhuang J., et al. The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer. Br J Dermatol 2002; 147(1): 20–31.
33. Murphy M.J., Dow A.A. Natural Cosmeceutical Ingredients for the Management of Hyperpigmentation in Hispanic and Latino Women. JClin Aesthet Dermatol 2021; 14(8): 52–56.