Ретиноиды остаются «золотым стандартом» в дерматологии и косметологии благодаря их способности управлять делением и созреванием кератиноцитов, регулировать иммунный ответ и укреплять кожный барьер. Однако практикующие специалисты часто сталкиваются с проблемой: эффект терапии нередко ограничен побочными эффектами (ретиноидный дерматит) или индивидуальной вариабельностью ответа. Свежий обзор в журнале Cells (2025) предлагает выйти за рамки привычных схем и рассмотреть ретиноидную терапию как сложную систему, где результат зависит не только от концентрации вещества, но и от его взаимодействия с рецепторами, ферментами кожи и микробиомом [1].

Что сделали авторы

Авторы подготовили масштабный обзор литературы, проанализировав научные публикации и данные клинических реестров за последние годы (преимущественно 2020–2025). В центре внимания оказались новые молекулы ретиноидов, механизмы разрушения ретиноевой кислоты в тканях, роль микробиома в ее метаболизме и современные технологические решения для доставки активных веществ в кожу.

Рецепторная селективность и борьба с резистентностью

Классические ретиноиды (например, третиноин и изотретиноин) не обладают избирательностью и воздействуют на все подтипы рецепторов ретиноевой кислоты (RAR-α, -β и -γ). Поскольку в эпидермисе преобладает именно RAR-γ, активация других подтипов считается избыточной и часто становится причиной выраженного раздражения, эритемы и нарушения барьера.

Авторы выделяют ретиноиды четвертого поколения, такие как трифаротен, который обладает высокой специфичностью именно к RAR-γ. Теоретически это позволяет сфокусировать действие препарата в эпидермисе, достигая нужного терапевтического эффекта при значительно меньшей нагрузке на другие рецепторные пути, что снижает риск побочных реакций. Другое направление — управление ферментами семейства CYP26 (CYP26A1, B1, C1), которые отвечают за разрушение ретиноевой кислоты в коже. Если эти ферменты слишком активны, возникает ретиноидная резистентность. Использование ингибиторов CYP26 (например, DX314 или RAMBAs) позволяет поддерживать уровень собственной ретиноевой кислоты в тканях, что открывает новые возможности в лечении нарушений кератинизации.

Микробиом как активный участник метаболизма

Одной из самых интересных находок обзора является роль микробиома в биодоступности ретиноидов. Оказывается, микроорганизмы кожи — не просто «пассивные наблюдатели», а активные участники процесса:

• Cutibacterium acnes: компьютерное моделирование показало, что некоторые штаммы этих бактерий потенциально могут сами вырабатывать ретиноевую кислоту из каротиноидов. Это может происходить прямо внутри сально-волосяного фолликула, где для этого есть подходящие условия (много жиров и мало кислорода).
• Staphylococcus epidermidis и Corynebacterium spp.: могут вырабатывать ферменты, которые превращают ретиноевую кислоту обратно в ретинол. Таким образом, микробиом может создавать своего рода «сток», снижая концентрацию действующего вещества и ослабляя терапевтический сигнал.

Клинические данные показывают, что эффективность изотретиноина связана не просто со снижением количества Cutibacterium acnes, а с изменением их штаммового состава. В частности, успешный клинический ответ сопровождается уменьшением доли воспалительно-ассоциированных штаммов RT5 и относительным увеличением RT2 и RT6, которые реже связаны с воспалением и обладают иным метаболическим профилем. Эти наблюдения позволяют рассматривать штаммовый состав C. acnes как потенциальный биомаркер ответа на ретиноидную терапию, хотя для клинического применения такой подход требует дальнейшей валидации.

Инновации в доставке: стабильность и комфорт

Поскольку ретиноиды крайне нестабильны и часто вызывают жжение, авторы делают акцент на новых формах доставки:

1. Наноструктурированные липидные носители (NLC): представляют собой «умную» систему доставки второго поколения. В отличие от твердых липидных наночастиц, NLC состоят из смеси твердых липидов (например, глицерил дистеарата или цетилпальмитата) и жидких липидов (масел, таких как олеиновая кислота или каприловые триглицериды). Такая неоднородная структура позволяет «упаковать» большее количество ретиноида и предотвратить его выталкивание из частицы при хранении. Липидная матрица защищает ретиноид от окисления и обеспечивает его постепенное высвобождение, что снижает пиковую концентрацию вещества на поверхности кожи и поддерживает барьерную функцию. В результате уменьшается выраженность жжения и эритемы по сравнению с традиционными кремами.
2. Стимул-чувствительные гели: высвобождают активное вещество в ответ на изменение pH или температуры кожи, что помогает избежать резкого «выброса» препарата и снижает риск раздражения.
3. Депо-системы и фотостабилизация: использование гибридных наночастиц (например, фосфолипид/зеин) защищает ретиноиды от разрушения на свету, продлевая их биологическую активность.

Интерпретация для практики: примеры «точечной терапии»

Для практикующего специалиста эти данные означают, что «ретиноидный ответ» — это уравнение со многими переменными. Концепция «точечной ретиноидной терапии» уже начинает воплощаться в конкретных молекулах и формах:

• Трифаротен: пример селективности на уровне рецепторов (RAR-γ), позволяющий минимизировать системное воздействие и раздражение при лечении акне.
• DX314 и другие RAMBAs: это вещества (retinoic acid metabolism blocking agents), которые не относятся к ретиноидам напрямую. Их задача — блокировать ферменты семейства CYP26, отвечающие за разрушение ретиноевой кислоты в коже. Таким образом, усиливается и продлевается действие собственной ретиноевой кислоты без необходимости увеличивать дозу препарата извне.
• NLC-третиноин: пример технологической селективности, когда за счет наноносителей препарат доставляется точно в эпидермис, не повреждая роговой слой так агрессивно, как классические спиртовые растворы или кремы.

Если пациент плохо переносит терапию или не видит ожидаемого результата, причина может крыться в индивидуальных биологических особенностях:

• Высокая активность ферментов CYP26: в этом случае ретиноевая кислота разрушается в тканях слишком быстро, не успевая запустить каскад необходимых реакций. Для таких пациентов стандартные дозировки могут оказаться неэффективными, что требует либо перехода на более стабильные синтетические формы, либо использования ингибиторов метаболизма.
• Микробный профиль: преобладание штаммов, способных инактивировать ретиноиды (например, определенных видов стафилококков или коринебактерий), может снижать локальную концентрацию препарата. И наоборот, высокая представленность воспалительных штаммов C. acnes может усиливать раздражающее действие терапии.

В таких ситуациях переход на селективные молекулы (агонисты RAR-γ) или современные NLC-формы становится патогенетически обоснованным решением для пациентов с чувствительной кожей и скомпрометированным барьером.

Как объяснять это пациенту

Пациенту важно дать простую рамку: ретиноиды работают не «как пилинг», а как регуляторы процессов в коже. Они влияют на обновление эпидермиса, воспалительные реакции и барьер. Поэтому их используют, когда задача не точечно «подсушить», а системно изменить поведение кожи при акне или признаках фотостарения.

Раздражение в первые недели — это не всегда признак того, что «препарат не подошел». Можно объяснить это так: «Ретиноиды запускают перестройку кожи. В первое время она может реагировать сухостью и покраснением, потому что меняются процессы созревания клеток и активируются пути чувствительности». Современные разработки (селективные молекулы и наноформы) как раз призваны снизить эту «цену» за результат.

При выборе препарата мы ориентируемся на «адресность». Например, трифаротен создан так, чтобы работать преимущественно в эпидермисе, а наноформы третиноина обеспечивают более «мягкий» контакт с кожей за счет постепенного высвобождения. Что касается индивидуального ответа, то он зависит не только от дисциплины пациента, но и от его «внутреннего метаболизма» и микробиома. Мы видим, что успех лечения часто связан со сменой штаммов бактерий в фолликуле: на фоне терапии становится меньше воспалительных штаммов и больше «спокойных». Это помогает пациенту понять, что ретиноидная терапия — это глубокий биологический процесс, а не просто косметический уход.

Заключение

Мы вступаем в эру «точной ретиноидной терапии». Понимание того, как ретиноиды взаимодействуют с рецепторами, ферментами и микробиомом, позволяет создавать более эффективные и безопасные препараты. Однако внедрение этих технологий в широкую практику требует дальнейших клинических испытаний и накопления данных по долгосрочной безопасности. На сегодняшний день выбор формы доставки и учет состояния кожного барьера остаются ключевыми факторами успеха [1].

Источники

1. Łuczak J.W., Palusińska M., Maślińska-Gromadka K. et al. The next generation of skin care: transforming retinoid therapeutics. Cells 2025; 14(21): 1650. https://doi.org/10.3390/cells14211650