ГИДРОКСИПИНАКОЛОН 9-ЦИС РЕТИНОАТ — АНАЛОГ ТРЕТИНОИНА «БЕЗ РАЗДРАЖЕНИЯ»
08.09.2026
Почему третиноин не используется в косметике
Ретиноиды давно считаются золотым стандартом коррекции признаков фотостарения: они ускоряют обновление эпидермиса, уменьшая признаки кератоза и выравнивая тон кожи [1, 2]. Однако именно 9-цис ретиноевая кислота, известная как третиноин, относится к лекарственным препаратам и в косметических составах не применяется. Причина — в механизме ее действия: третиноин избыточно активирует рецептор ретиноевой кислоты гамма (RARγ) в комплексе с рецептором ретиноида X (RXR), что чрезмерно стимулирует пролиферацию кератиноцитов, повышает экспрессию провоспалительных цитокинов и нарушает целостность эпидермального барьера [3]. Клинически это проявляется раздражением, эритемой и повышенной чувствительностью кожи, причем у людей китайского происхождения такая реакция встречается чаще, чем у представителей других этнических групп [4].
Дополнительным ограничением традиционных ретиноидов служит их влияние на пигментацию: третиноин способен усиливать активацию и пролиферацию меланоцитов и потенцировать УФ-индуцированную гиперпигментацию, что особенно нежелательно при коррекции фотостарения [5].
Все это заставляет ученых искать производные ретиноевой кислоты, которые сохраняли бы терапевтическую эффективность, но были бы более безопасными и подходили для длительного наружного применения. Одним из наиболее перспективных таких соединений стал гидроксипинаколон 9-цис ретиноат (9-цис HPR) [1].
Что такое 9-цис HPR и как он действует
9-цис HPR представляет собой синтетический сложноэфирный аналог третиноина. В отличие от классических ретиноидов, требующих метаболического превращения для связывания с рецепторами, эфирная форма позволяет соединению проникать через роговой слой и напрямую взаимодействовать с ядерными рецепторами кожи.
Ключевая особенность молекулы — изогнутая пространственная конфигурация, свойственная именно 9-цис изомеру, которая обеспечивает избирательную двойную активацию сразу двух рецепторов: RARα и RXRα. Это принципиально отличает 9-цис HPR от ретинола и третиноина, которые преимущественно и избыточно активируют RARγ/RXR.
Активация RARα, преобладающего в дерме и дермальных фибробластах, усиливает функцию фибробластов, ремоделирование внеклеточного матрикса и синтез коллагена.
Активация же RXRα, по имеющимся данным, обладает противовоспалительным действием, поддерживает функцию кожного барьера и модулирует активность RARα, предотвращая его избыточную стимуляцию.
Таким образом, за счет иного рецепторного профиля 9-цис HPR потенциально способен обеспечивать сопоставимую с третиноином эффективность при значительно меньшем раздражающем действии.
Цель и дизайн исследования
Целью представленной работы было изучение потенциала 9-цис HPR в коррекции признаков фотостарения, механизмов его действия — контроля воспаления, стимуляции регенерации внеклеточного матрикса и подавления меланогенеза — а также оценка безопасности соединения.
Исследование включало несколько уровней доказательств.
In vitro. Сначала на клетках HEK293T авторы подтвердили, что 9-цис HPR избирательно активирует именно RARα и RXRα, а секвенирование РНК дермальных фибробластов человека показало активацию сигнального пути ретиноевой кислоты.
На животных моделях. Далее эффекты вещества изучались на модели фотостарения у бесшерстных мышей линии SKH-1: после десяти недель хронического УФ-облучения животные в течение восьми недель получали 0,03% или 0,1% 9-цис HPR. С помощью секвенирования единичных клеток и пространственной транскриптомики авторы детально проанализировали, как соединение влияет на разные типы клеток кожи.
Клиническое исследование. Завершающим этапом стало одностороннее слепое клиническое исследование по типу split-face с участием 31 женщины, в котором 0,03% 9-цис HPR в течение 28 дней сравнивали с 0,3% ретинолом.
Результаты
- Внеклеточный матрикс и клеточный баланс кожи
Анализ единичных клеток показал, что облучение нарушает клеточный баланс кожи — снижается доля иммунных и базальных клеток, растет доля эндотелиальных клеток и меланоцитов, — а лечение 9-цис HPR восстанавливало это соотношение и заметно увеличивало долю фибробластов.
При этом соединение по-разному влияло на подтипы фибробластов в зависимости от дозы: концентрация 0,03% подавляла избыточную дифференцировку в миофибробласты (то есть снижала риск фиброза) и усиливала иммунорегуляторный подтип, тогда как 0,1% в большей степени восстанавливала подтип фибробластов, ответственный за ремоделирование внеклеточного матрикса. На молекулярном уровне 9-цис HPR повышал экспрессию генов коллагенов I, III, IV, V и VI типов, эластина и фибронектина-1, что подтверждалось гистологическим и иммуногистохимическим анализом.
У мышей 9-цис HPR значительно уменьшал УФ-индуцированные эритему, шелушение и морщинистость, восстанавливал плотность коллагена и эластина и улучшал упругость кожи.
- Пигментация и воспалительный ответ
Отдельного внимания заслуживает влияние на пигментацию: 9-цис HPR подавлял экспрессию генов меланогенеза (Tyr, Dct, Tyrp1), генов формирования меланосом (Mlana, Pmel) и гена пролиферации меланоцитов Kit, а также ослаблял взаимодействие между фибробластами и меланоцитами за счет снижения выработки фактора стволовых клеток (SCF) — в результате доля меланоцитов и интенсивность окрашивания маркеров пигментации снижались.
Интересно, что при этом соединение вызывало умеренную и контролируемую активацию воспалительных сигналов (IL-6, CCL8, CXCL12) в фибробластах — авторы интерпретируют это не как патологическое воспаление, а как необходимый этап координации репаративных процессов, сопровождающий восстановление ткани.
- Результаты клинического исследования на людях
В клиническом исследовании на людях 0,03% 9-цис HPR за 28 дней показал результаты, сопоставимые с 0,3% ретинолом или превосходящие его, притом что концентрация действующего вещества была в десять раз ниже. Улучшились показатели морщин (в частности, носогубных складок), плотности дермы, увлажненности рогового слоя, эластичности и сияния кожи.
При этом ни в тестах на людях, ни в тестах на раздражение и фототоксичность на животных не было выявлено признаков раздражения кожи — переносимость 9-цис HPR оказалась выше, чем у ретинола.
Ограничения исследования
Ограничения работы, отмеченные самими авторами, включают необходимость расширенных клинических испытаний с участием более разнообразных по возрасту, этнической принадлежности и степени фотоповреждения групп, а также проведения детальных исследований с временными точками для уточнения динамики воспалительного ответа фибробластов и роли отдельных сигнальных молекул.
Практическая значимость и применение в косметике
Для практикующих специалистов и разработчиков косметических формул это исследование представляет практический интерес по нескольким причинам:
- 9-цис HPR демонстрирует механизм действия, сопоставимый с классическими ретиноидами по влиянию на внеклеточный матрикс и пигментацию, но с существенно лучшим профилем переносимости, что подтверждено и лабораторными, и клиническими данными;
- соединение сочетает избирательную активацию рецепторов RARα и RXRα, выраженную стимуляцию синтеза коллагена и эластина, сбалансированную модуляцию воспаления и контроль пигментации, достигая антифотостареющего эффекта без раздражения и риска усиления гиперпигментации, характерных для традиционных ретиноидов;
- это делает соединение перспективным кандидатом для включения в антивозрастные косметические составы, в том числе предназначенные для чувствительной кожи или для потребителей, ранее плохо переносивших классические ретиноиды.
Разумеется, необходимы дальнейшие исследования на более широких популяциях, однако уже полученные данные позиционируют 9-цис HPR как перспективную и более безопасную альтернативу традиционным ретиноидам в составе антивозрастных средств.
Источники
- Hu F., Yu J., Zheng C. et al. Hydroxypinacolone 9-cis retinoate mitigates UV-induced photoaging by modulating extracellular matrix, fibroblasts, inflammation, and melanogenesis. J Invest Dermatol 2026; 146(8): 2105–2127.
- Zasada M., Budzisz E. Retinoids: active molecules influencing skin structure formation in cosmetic and dermatological treatments. Postepy Dermatol Alergol 2019; 36: 392–397.
- Kim B.H., Lee Y.S., Kang K.S. The mechanism of retinol-induced irritation and its application to anti-irritant development. Toxicol Lett 2003; 146: 65–73.
- Goh C.L., Tang M.B., Briantais P. et al. Adapalene gel 0.1% is better tolerated than tretinoin gel 0.025% among healthy volunteers of various ethnic origins. J Dermatol Treat 2009; 20: 282–288.
- Welsh B.M., Mason R.S., Halliday G.M. Topical all-trans retinoic acid augments ultraviolet radiation-induced increases in activated melanocyte numbers in mice. J Invest Dermatol 1999; 112: 271–278.
